Gerard war ein älterer Bruder von Cornelis van Spaendonck (1756-1840), der ebenfalls ein bekannter Maler war. In den Jahren 1760-1769 studierte er in Antwerpen bei dem Dekorationsmaler Willem Herreyns. 1769 zog er nach Paris, und 1774 wurde er durch Vermittlung von Claude-Henri Watelet im Alter von 28 Jahren zum Miniaturmaler am Hof ​​Ludwigs XVI. 1777 stellte er erstmals aus. 1780 folgte er Françoise Basseporte (1701-1780) als Professorin für Blumenmalerei am Jardin des Plantes nach. Kurz darauf wurde er zum Mitglied der Académie des beaux-arts gewählt.

Van Spaendonck malte sowohl in Öl als auch in Aquarell. Er fertigte mehr als fünfzig Werke für die Vélins du Roi an, eine renommierte Sammlung botanischer Aquarelle im Besitz der französischen Königsfamilie. Von 1799 bis 1801 veröffentlichte er 24 Tafeln seiner Fleurs Dessinées d'après Nature (Blumen nach dem Leben gezeichnet); Hochwertige Gravuren für Studenten der Blumenmalerei. Heute ist Fleurs dessinées d'après nature ein hoch angesehenes Buch auf dem Gebiet der Blumenmalerei.

1788 wurde Van Spaendonck zum Berater der Académie ernannt und 1795 war er einer der Gründer des Institut de France. 1804 wurde er mit der Ehrenlegion ausgezeichnet. Kurz darauf wurde er von Napoleon Bonaparte geadelt. Van Spaendonck starb 1822 im Alter von 76 Jahren.

In der Groeseindstraat 99 in Tilburg ist eine Gedenktafel zu sehen, wo früher das Geburtshaus der Brüder Van Spaendonck stand. Neben dem Maler Karel Appel ist Gerard van Spaendonck der einzige Niederländer, der auf dem Père Lachaise in Paris begraben ist. Gerard ist direkt hinter Chopins Grab.